Abschätzung der optischen Eigenschaften der Bauchspeicheldrüse von Schweinen im Jahr 600

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 14300 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Diese Arbeit berichtet über die optischen Eigenschaften von Schweinepankreasgewebe im breiten Wellenlängenbereich von 600–1100 nm. Absorptions- und reduzierte Streukoeffizienten (µa und µs′) der ex vivo Bauchspeicheldrüse wurden mittels diffuser optischer Zeitbereichsspektroskopie ermittelt. Wir haben verschiedene experimentelle Bedingungen untersucht – einschließlich Kompression, Neupositionierung, räumliche Probenahme, zeitliche Stabilität –, die Auswirkung des Einfrierverfahrens (frische gegenüber gefrorener und aufgetauter Bauchspeicheldrüse) und schließlich die Variabilität zwischen den Proben. Unter verschiedenen Versuchsbedingungen wurde eine gute Wiederholbarkeit erzielt (mittlerer Variationskoeffizient weniger als 8 % bzw. ~ 16 % für µa bzw. µs′). Das Einfrieren und Auftauen der Proben führte zu einer irreversiblen Verdreifachung von µs′ und hatte keinen Einfluss auf µa. Die über verschiedene Proben gemittelten Absorptions- und reduzierten Streuspektren lagen im Bereich von 0,12–0,74 cm−1 und 12–21 cm−1 mit einer Variation zwischen den Proben von ~ 10 % bzw. ~ 40 % für µa und µs′. Der berechnete effektive Transportkoeffizient (µeff) für frisches Pankreasgewebe zeigt, dass Regionen zwischen 800–900 nm und 1050–1100 nm ähnlich sind und die niedrigste Gewebedämpfung im betrachteten Bereich aufweisen (d. h. µeff im Bereich von 2,4 bis 2,7 cm−1). . Diese Daten, die erstmals spezifische Licht-Pankreas-Wechselwirkungen im therapeutischen optischen Fenster beschreiben, liefern entscheidende Informationen für die Planung lichtbasierter Thermotherapien (z. B. Laserablation) und die Anleitung von Lichttransportmodellen für biophotonische Anwendungen, an denen dieses Organ beteiligt ist.

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine aggressive bösartige Erkrankung, die im Jahr 2020 weltweit für mehr als 466.000 Todesfälle und 495.770 Neuerkrankungen verantwortlich war1. In den USA stellt Bauchspeicheldrüsenkrebs derzeit die vierthäufigste Krebstodesursache dar, und da die Zahl der Todesfälle aufgrund dieser tödlichen Krankheit rapide zunimmt, wird davon ausgegangen, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs bis zum Jahr 2030 die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache sein wird2.

Zu den derzeit verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten gehören typischerweise Operationen, Strahlentherapie und Chemotherapie. Den meisten systemischen Therapien gelang es jedoch nicht, die Prognose der Patienten zu verbessern, und sie zeigten nur begrenzte klinische Vorteile3. Derzeit stellt die chirurgische Resektion, also die Pankreatektomie, die einzige allgemein akzeptierte Behandlungsoption dar, die das Potenzial hat, das Langzeitüberleben zu verbessern. Allerdings kommen zum Zeitpunkt der Diagnose nur 20 % der Patienten für eine Operation in Frage. Darüber hinaus schränken die Komplexität und Invasivität sowie die strikte Abhängigkeit des Gesamtergebnisses von den Fähigkeiten und Erfahrungen des Bedieners die Anwendbarkeit dieses Behandlungsansatzes ein4. Daher entstehen neuartige Therapiestrategien5,6,7. Unter diesen zeigten thermische Ablationsverfahren ermutigende Ergebnisse8: Sie zielen darauf ab, das Krebstumorvolumen zu reduzieren, um eine bessere lokale Krankheitskontrolle zu erreichen, mit dem Ziel, das Überleben und die Lebensqualität zu verbessern9. Insbesondere die Laserablationstechnik (LA) ist ein vielversprechendes lichtbasiertes Ablationsverfahren, das auf einer Erhöhung der Gewebetemperatur aufgrund der photothermischen Umwandlung von Laserstrahlung in Wärme beruht. Bösartiges Gewebe, das Laserlicht ausgesetzt wird, ist daher einem lokalen und zytotoxischen Temperaturanstieg ausgesetzt, während umliegende gesunde Strukturen vor thermischen Schäden geschützt werden10.

Die Rate unerwünschter Ereignisse ist bei LA niedriger als bei anderen thermischen Techniken11,12, und unter allen thermischen Behandlungsmodalitäten ist LA einzigartig, da sie die Verwendung einer feineren Nadel (d. h. Durchmesser < 1 mm10) ermöglicht. Tatsächlich stellt LA eine attraktive Option für die Behandlung von fokalen Läsionen an Hochrisikostellen, schwer zugänglichen Stellen oder mehreren Knötchen unterschiedlicher Größe dar. Diese Vorteile begünstigen den Einsatz von LA für die Behandlung von Organen mit heiklen anatomischen Positionen, wie etwa der Bauchspeicheldrüse, wie aktuelle Studien zur endoskopisch ultraschallgeführten LA bei lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Adenokarzinom des Pankreas belegen13. Die klinische Anwendung von LA zur Behandlung von Pankreasgewebe wird jedoch immer noch durch das begrenzte Wissen über die physikalischen Eigenschaften der Bauchspeicheldrüse14,15 und die Notwendigkeit, die Verfahrenseinstellungsparameter zu optimieren4, behindert.

Der physikalische Mechanismus, der LA zugrunde liegt, wird durch die Laser-Gewebe-Wechselwirkung bestimmt, dh das Eindringen des Lichts in das biologische Medium und die anschließende Energiedeposition aufgrund der Übertragung von Photonenenergie auf das Gewebe. Insbesondere wenn Licht mit Gewebe interagiert, kommt es zu Streuungs- und Absorptionsphänomenen. Während die optische Streuung die Ausbreitungsrichtung des Lichts reguliert und auf die Wechselwirkung der Photonen mit zellulären und subzellulären Strukturen zurückzuführen ist, führt die Lichtabsorption aufgrund des Vorhandenseins spezifischer Gewebechromophore zu einem lokalen Temperaturanstieg16. Die Eindringtiefe ist das Maß dafür, wie tief Licht in das Medium eindringen kann und hängt von den Streu- und Absorptionseigenschaften des Gewebes ab, deren kombinierte Wirkung zum effektiven Transportkoeffizienten führt, der letztendlich die Lichtdämpfung für ein stark streuendes Medium bestimmt17.

Endogene Chromophore und Gewebebestandteile zeichnen sich durch ein wellenlängenabhängiges optisches Verhalten aus, daher ist die Untersuchung der organspezifischen optischen Eigenschaften als Funktion der Wellenlänge von entscheidender Bedeutung für gezielte therapeutische und diagnostische Anwendungen18,19. Für die LA von biologischem Weichgewebe ist ein gutes Gleichgewicht zwischen der gewünschten Lichteindringtiefe und der Absorption erforderlich und wird typischerweise innerhalb des optischen Fensters von 650–1300 nm, also des therapeutischen Fensters, angezeigt20. Daher ist die Analyse des optischen Verhaltens des Pankreasgewebes in einem Bereich innerhalb dieses Intervalls notwendig, um die Landschaft der mit diesem Organ verbundenen optischen Eigenschaften für vielfältige Zwecke zu charakterisieren. Erstens können Informationen über die optischen Eigenschaften es ermöglichen, das Bestrahlungsverfahren zu optimieren, indem die geeigneten Laserspezifikationen ausgewählt werden, z. B. die Laserwellenlänge, um die erforderliche Lichtdurchdringung und -absorption zu erzielen. Darüber hinaus sind die erzielten gewebespezifischen optischen Koeffizienten nützlich für die Implementierung präziser Vorhersagetools der Licht-Wärme-Umwandlung für die Behandlungsplanung21,22. Diese simulationsbasierten Modelle sind besonders vorteilhaft für die Abschätzung der Lichtausbreitung und Temperaturverteilung aufgrund des photothermischen Effekts. Eine genaue Modellierung kann daher Ärzte bei der Entwicklung neuer Behandlungsparadigmen und der Entwicklung von Verfahren unterstützen, die speziell auf das Pankreasgewebe zugeschnitten sind23. Dies ist auch von entscheidender Bedeutung, um die optimalen Verfahrenseinstellungen und die beste LA-Strategie mit dem Ziel zu bestimmen, das endgültige klinische Ergebnis zu verbessern.

Allerdings fehlen in der Literatur zufriedenstellende Informationen über die optische Reaktion der Bauchspeicheldrüse, was das vollständige Verständnis der Licht-Wärme-Umwandlung für therapeutische Zwecke einschränkt. In einigen Fällen konnte der Mangel an optischen Eigenschaften für Pankreasgewebe durch die Verwendung von Eigenschaften von besser charakterisiertem Gewebe (z. B. Leber) für Simulationszwecke überbrückt werden, was sich auf die Genauigkeit der Ergebnisse auswirkte24.

In dieser Studie schlagen wir die optische Charakterisierung von ex vivo Schweinepankreasgewebe über einen breiten Wellenlängenbereich von 600–1100 nm vor. Absorptions- und reduzierte Streukoeffizienten (d. h. µa und µ′s) des Gewebes wurden mithilfe der diffusen optischen Spektroskopie im Zeitbereich (TD-DOS) erreicht, die die natürliche Entflechtung dieser beiden Koeffizienten ermöglicht25. Schweinegewebe weisen hinsichtlich der Chromophor- und Konstituentenkonzentrationen starke Ähnlichkeiten mit menschlichem Gewebe auf, was sie zur idealen Wahl für den Einsatz als biologische Phantome zur Modellierung menschlicher Heterogenität und komplexer Struktur macht26,27,28. Verschiedene experimentelle Bedingungen, wie die Variation innerhalb der Probe, der Kompressionstest, der Repositionierungsfehler sowie die Messstabilität, wurden untersucht. Darüber hinaus wurde der Einfluss der Gewebelagerungsmethode auf die optischen Eigenschaften der Bauchspeicheldrüse durch die Analyse frisch entnommener und gefrorener Proben bewertet. Diese Informationen wären besonders nützlich für die Verfeinerung von Protokollen und Laborpraktiken für maximale Zuverlässigkeit von Experimenten mit Bauchspeicheldrüsengewebe sowie für die Anleitung numerischer Simulationen.

Die Ergebnisse der Tests bezüglich der Variation innerhalb der Probe und des Einflusses der Probenkomprimierung, Neupositionierung und der Stabilität der Messung über längere Zeiträume sind in den vier Unterdiagrammen von Abb. 1 zu sehen. Im Allgemeinen ist dies bei allen diesen Tests nicht der Fall Markieren Sie alle größeren Änderungen des Absorptionskoeffizienten qualitativ oder quantitativ. Der mittlere Variationskoeffizient über die Wellenlänge (definiert als Standardabweichung/Mittelwert) für Intra-Proben-Variations-, Komprimierungs- und Neupositionierungstests in µa beträgt 5 %, 8 % bzw. 3 %. Für die Spektren mit reduziertem Streukoeffizienten entsprechen diese Werte 16 %, 10 % und 7 %, was einen deutlichen Einfluss der Intra-Proben-Variation des wiederhergestellten reduzierten Streuspektrums zeigt. Das Gewebe in der frischen Konfiguration weist auch eine gute zeitliche Stabilität mit einer Variation von etwa 0,003 cm−1/h in µa und 1,2 cm−1/h in µ's auf.

Einfluss verschiedener Arten von Messbedingungen auf die optischen Eigenschaften von frischen Schweinepankreasgeweben: (A) Variation innerhalb der Probe, (B) Probenkomprimierung, (C) Neupositionierung der Probe, (D) Stabilität der wiederhergestellten optischen Eigenschaften über 1 Stunde bei 800, 900 und 1060 nm. Jede Unterhandlung stellt die in einem einzelnen Organ erzielten Ergebnisse dar.

Die durchschnittlichen Spektren von µa (blaue Quadrate) und µ's (rote Kreise) der für diese Studie berücksichtigten frisch beschafften ex vivo Schweinepankreas sind in Abb. 2 dargestellt. Die Abbildung fasst die Ergebnisse von insgesamt 15 Messungen zusammen. Die Markierungen stellen die Durchschnittswerte dar und die Fehlerbalken stellen die Standardabweichung dieser 15 Messungen dar.

Durchschnittliche Absorption (µa) und reduzierte Streuspektren (µ's) von frischem ex vivo Schweinepankreasgewebe. Die Messungen wurden an 5 Proben an 3 verschiedenen Positionen (A–C) jeder Probe durchgeführt. Die Fehlerbalken stellen die Standardabweichung über die 15 Messungen dar.

Das Absorptionsspektrum wird hauptsächlich durch drei spektrale Merkmale definiert, nämlich (1) ein breiter Peak bei 980 nm, (2) ein relativ kleinerer und subtilerer Peak bei 760 nm, (3) ein stark abnehmender Absorptionsschwanz im roten Bereich des Spektrums (unter 650 nm). Der Hauptpeak hängt mit Wasser zusammen (ein Schwingungsoberton der O-H-Bindungsdehnung), während der zweite Peak und der abnehmende Schwanz mit dem hohen Blutgehalt des Pankreasgewebes zusammenhängen. Der Maximalwert von µa beträgt 0,74 cm−1 bei 605 nm, während sein Minimalwert 0,12 cm−1 bei 805 nm beträgt. Die relativ kleinen Fehlerbalken im Absorptionsspektrum (mittlerer Variationskoeffizient über die Wellenlänge bei den 15 Messungen ~ 8 %) weisen darauf hin, dass die Absorptionsmerkmale des Gewebes über die Proben hinweg nicht nur in spektralen Trends, sondern auch in absoluten Werten konsistent sind.

Das reduzierte Streuspektrum zeigt den bekannten abnehmenden Trend mit der Wellenlänge ohne besondere Peaks oder andere spektrale Merkmale29. Tatsächlich wurde dieser Abwärtstrend des reduzierten Streuspektrums ausführlich untersucht und wird durch ein empirisches Potenzgesetz angenähert, das aus der Mie-Theorie der Form abgeleitet ist30:

Dabei sind a und b die Streuamplitude und die Streuleistung, die mit der Dichte und Größe der Streuzentren zusammenhängen. Unter Berücksichtigung der über die 5 Proben und an 3 verschiedenen Positionen berechneten Mittelwerte beträgt der Maximalwert von µ's 21 cm−1 bei 640 nm, während sein Minimum 12 cm−1 bei 1100 nm beträgt. Hier beobachten wir relativ größere Fehlerbalken (mittlerer Variationskoeffizient über die Wellenlänge unter den 15 Messungen ~ 42 %), was auf große Variationen der absoluten Werte zwischen verschiedenen Proben und verschiedenen räumlichen Standorten hinweist. Dies könnte einfach auf die Unterschiede in der strukturellen Zusammensetzung des Gewebes in den verschiedenen für die Studie berücksichtigten Proben zurückzuführen sein. Darüber hinaus hat die Variation innerhalb der Probe, wie in Abb. 1A dargestellt, einen erheblichen Einfluss auf die Absolutwerte von µ's, was die im Streuspektrum von Abb. 2 beobachteten größeren Fehlerbalken weiter untermauert.

In Abb. 3 vergleichen wir die optischen Eigenschaften desselben Satzes von 5 Gewebeproben, gemessen an jeweils 3 Positionen in (1) frisch (unmittelbar nach der Gewinnung des Gewebes aus der geopferten Probe) und (2) gefroren (nach dem Einfrieren der Probe). (zu Konservierungszwecken 20 Stunden lang bei Temperaturen unter Null gehalten und die Probe anschließend vor der Messung aufgetaut). Das Einfrieren von Gewebe ist eine praktische Methode zum Aufbewahren und Transportieren von Gewebeproben. Es ist allgemein üblich, Gewebeproben einzufrieren, die nicht unmittelbar für Experimente verwendet werden. Ziel dieses Tests war es herauszufinden, ob dieses Konservierungsverfahren auf ex vivo-Pankreasgewebe angewendet werden kann, das LA-Experimenten oder anderen optischen Studien unterzogen wird.

Unterschied in den durchschnittlichen optischen Eigenschaften derselben 5 Ex-vivo-Proben von Schweinepankreas, gemessen sowohl im „frischen“ als auch im „gefrorenen“ Zustand. Jede Probe wird an 3 Positionen (A–C) gemessen. Die Fehlerbalken stellen die Standardabweichung über die 15 Messungen dar.

Selbst in diesem Fall erfährt das Absorptionskoeffizientenspektrum begrenzte Änderungen sowohl im Wert als auch in den Spektraltrends. Das reduzierte Streuspektrum unterliegt jedoch einer erheblichen Änderung sowohl der spektralen Steigung als auch der absoluten Werte. Dies spiegelt sich in den a- und b-Parametern wider, die aus den Mittelwerten der beiden reduzierten Streuspektren von Abb. 3 und unter Verwendung von Gl. (1) (siehe Tabelle 1). Insbesondere das µs′-Spektrum von gefrorener Bauchspeicheldrüse weist im Vergleich zu frischen Proben eine Verdreifachung der Durchschnittswerte auf.

Die erhöhte Streuung der Daten im Absorptionsspektrum (Fehlerbalken) kann auf den relativ niedrigen Streukoeffizienten zurückgeführt werden, der – kombiniert mit der geringen Gewebedicke – eine Herausforderung für die zeitaufgelösten Techniken bei der Unterscheidung der DTOF von der Instrumentenantwortfunktion darstellt.

Die wichtigste Information, die bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsengewebe mit Laserlicht benötigt wird, ist die radiale Energieverteilung von der Quelle, die mit dem effektiven Transportkoeffizienten zusammenhängt. Aus den in Abb. 2 dargestellten Daten haben wir den effektiven Transportkoeffizienten berechnet

Als Funktion von µa und µ bestimmt der Koeffizient µeff die Lichtausbreitung im Gewebe, wenn nur ein Dauerstrichsignal verwendet wird. Darüber hinaus kann daraus die radiale Abhängigkeit der Fluenzrate ϕ(λ, r) vom Abstand r vom Injektionspunkt abgeleitet werden. Unter der Diffusionsnäherung an die Strahlungstransportgleichung und unter der Annahme eines unendlichen Mediums mit einer Punktlichtquelle (z. B. einer Faserspitze, die zur thermischen Laserbehandlung in das Gewebe eingeführt wird) kann ϕ ausgedrückt werden als31:

wobei D = 1/µ′s und P die Quellenleistung ist. Abbildung 4 zeigt µeff und ϕ als Funktion der Wellenlänge für vier zunehmende Abstände r vom Injektionspunkt und unter der Annahme einer Eingangsleistung von 1 W. Der Durchschnittswert der optischen Eigenschaften des frischen Gewebes wurde zur Berechnung der Fluenzrate verwendet (d. h , die gefüllten Quadrate und Kreise in Abb. 2). Die Spektralbereiche zwischen 800–900 nm und 1050–1100 nm sind im Wesentlichen gleichwertig und bieten die geringste Gewebedämpfung (im Bereich von 800–900 nm beträgt der Mindestwert von µeff 2,44 cm−1 bei 825 nm, während er bei 1050–1100 nm liegt). (Intervall beträgt der minimale µeff 2,49 cm−1 bei 1080 nm). Unterhalb von 760 nm hingegen führt die Kombination aus Streuung und erhöhter Absorption durch Hämoglobin dazu, dass die Lichtdurchdringung weniger effektiv ist. Darüber hinaus ist aufgrund des Wassergehalts ein breiter Peak in µeff bei 980 nm zu beobachten. In den beiden Bereichen mit geringer Dämpfung wird die Fluenzrate pro cm Entfernung von der Quelle um etwa 2 Dekaden gedämpft.

Fluenzrate (φ) für verschiedene radiale Abstände r vom Injektionspunkt, linke Achse, und effektiver Transportkoeffizient (µeff, ausgedrückt als Mittelwerte ± Standardabweichung), rechte Achse, als Funktion der Wellenlänge.

Zusammenfassend berichten wir hier zum ersten Mal über einen systematischen Überblick über die breitbandigen (600–1100 nm) optischen Eigenschaften von gesundem Schweinepankreasgewebe ex vivo.

Trotz des wachsenden Bedarfs an neuartigen diagnostischen und therapeutischen Protokollen für die Behandlung der Bauchspeicheldrüse und der nachgewiesenen Wirksamkeit optischer Therapien wie LA13 untersuchten nur wenige Studien die optischen Eigenschaften von Bauchspeicheldrüsengewebe. Dies stellt einen entscheidenden Aspekt dar, da die optischen Eigenschaften gewebespezifisch sind und ein umfassendes Verständnis der Licht-Gewebe-Interaktion sowohl für die Diagnose als auch für die Therapie ermöglichen. Insbesondere für die therapeutischen Zwecke der LA würde die Implementierung pankreasspezifischer Vorhersageinstrumente die Berechnung der durch die Pankreas-Laser-Interaktion erzeugten Wärmemenge ermöglichen und den Kliniker bei der Auswahl der besten Verfahrenseinstellungen unterstützen.

Die wenigen in der Literatur verfügbaren Arbeiten konzentrierten sich hauptsächlich auf bestimmte Wellenlängen oder auf einen Wellenlängenbereich, der nicht vollständig im optischen Therapiefenster des nahen Infrarots (650–1350 nm) liegt. Eine Studie, die eine doppelte Ulbrichtkugel und einen inversen Monte-Carlo-Analysealgorithmus verwendet, berichtet über die optischen Eigenschaften eines ex vivo neuroendokrinen Pankreastumors bei 1064 nm (0,9 cm−1 in µa und 23 cm−1 in µ′s)32. Die in der aktuellen Studie bei 1065 nm zum Vergleich erzielten Ergebnisse betragen 0,17 cm−1 in µa und 12,6 cm−1 in µ′s.

Diffuse Reflexions- und Fluoreszenzmessungen wurden sowohl ex vivo als auch in vivo (Pilot) menschlicher Bauchspeicheldrüsengewebe im Bereich von 400–700 nm durchgeführt33,34,35. Die Studien zeigen, dass der Einsatz optischer Techniken zur Unterscheidung von normalem Pankreasgewebe von pathologischem (Pankreatitis und Adenokarzinom) vielversprechend ist. In einer anderen Ex-vivo-Studie wurde die inverse spektroskopische optische Kohärenztomographie (ISOCT) im Wellenlängenbereich von 650–800 nm bei Zwölffingerdarmbiopsien von Patienten mit und ohne Bauchspeicheldrüsenkrebs eingesetzt36. Der gemeldete reduzierte Streuwert als Funktion der Tiefe variiert für beide Populationen zwischen 20 und 40 cm−1.

Die räumlich gesteuerte Lichtstreuungsspektroskopie wurde verwendet, um in vivo zwischen gutartigen und bösartigen Pankreaszysten zu unterscheiden37. Der in dieser Studie verwendete Diagnosealgorithmus ging von einem konstanten Wert von 30 cm−1 für den reduzierten Streukoeffizienten (unser Ergebnis ist 20,4 ± 7,7 cm−1 bei 650 nm) und einem vernachlässigbaren Einfluss des Absorptionskoeffizienten im Wellenlängenbereich von 600–800 aus nm. Es wurde angenommen, dass diese Werte den Beitrag von Rückstreuung und mehreren Streukomponenten für unterschiedliche Quelle-Detektor-Abstände simulieren und die Sonde mithilfe eines gewebeäquivalenten Phantoms kalibrieren. Daher könnte die Verwendung breitbandiger Spektralwerte aus Bauchspeicheldrüsengewebe, wie in unserer Studie, bei beiden Verfahren hilfreich sein, d. h. zur Verbesserung der Messgenauigkeit und zur Reduzierung potenzieller Fehler, die durch falsche Annahmen verursacht werden.

Ebenso zeigte eine Machbarkeitsstudie die Verwendung der Einzelfaser-Reflexionsspektroskopie in vivo zur optischen Führung bei endoskopischen Feinnadelaspirationen von Pankreasmassen38. Optische Eigenschaften (abgeleitet aus den Reflexionsdaten und nicht in der Studie angegeben) wurden zur Schätzung des Blutvolumens, der Sauerstoffsättigung und der Bilirubinkonzentration verwendet, wobei es erhebliche Unterschiede zwischen den Werten für gutartiges und bösartiges Gewebe gab.

In der vorliegenden Studie führten wir die optische Charakterisierung von Pankreasgeweben von Schweinen durch, ausgehend von der Bewertung des Einflusses verschiedener experimenteller Faktoren auf die Messung. An frischen Proben wurden insbesondere die Intra-Proben-Variation, der Kompressionstest, der Repositionierungsfehler und die Messstabilität analysiert. Während µa- und µs′-Spektren unter den genannten Testbedingungen ähnliche Werte aufweisen, haben wir beobachtet, dass die Variation innerhalb der Probe nur einen signifikanten Einfluss auf µs′ hat (mittlere Abweichung ~ 11 %). Was die optischen Eigenschaften frischer Proben betrifft, so liegen die µs′ von frischer Bauchspeicheldrüse im Durchschnitt zwischen 12,1 cm−1 bei 1100 nm und 21,1 cm−1 bei 640 nm. Der Absorptionskoeffizient µa der Bauchspeicheldrüse reicht von 0,12 cm−1 bei 805 nm bis 0,74 cm−1 bei 605 nm, mit einem Spitzenwert von 0,42 cm−1 bei 980 nm (aufgrund des Wassergehalts). Die allgemeinen Trends stimmen mit den µa- und µs′-Werten überein, die in Ex-vivo-Gehirnen und -Knochen von Schweinen gemessen wurden26. Die erreichten Werte von µa und µs′ können in mathematische Rahmenwerke zur Modellierung der Laser-Pankreas-Gewebe-Interaktion, der Lichtausbreitung und des anschließenden photothermischen Effekts bei verschiedenen Wellenlängen des therapeutischen Fensters einbezogen werden.

Wie bereits für die Leber berichtet39,40 könnten die optischen Eigenschaften der Bauchspeicheldrüse des Schweins den Eigenschaften des menschlichen Organs einigermaßen nahekommen, mit einem tolerierbaren Unterschied, der mit der Variabilität innerhalb der Probe vereinbar ist. Tatsächlich haben Pifferi et al. haben gezeigt, dass in menschlichen Geweben wie der Brust eine große intraindividuelle Variabilität vorliegt, was zu einer um das bis zu 1,6-fache verringerten Variabilität des Streukoeffizienten führt41. Diese intraindividuelle Variabilität kann sich auf die räumliche Wärmeumwandlung und Temperaturverteilung auswirken und muss bei der Planung der Lichtdosimetrie berücksichtigt werden42.

In Bezug auf die optischen Eigenschaften von gefrorenen und aufgetauten Proben beobachteten wir eine dreifache Verringerung der durchschnittlichen µ's-Werte im Vergleich zu frischem Gewebe, während die µa-Werte denen von frischem Pankreas ähnelten. Der deutliche Unterschied in µ's könnte auf die Eisbildung innerhalb der untersuchten Gewebe zurückgeführt werden. Tatsächlich führt die beim Gefrieren auftretende intra- und extrazelluläre Eisbildung zu Mikroveränderungen der Gewebestruktur. Die durch die Eiskristalle hervorgerufene mechanische Beanspruchung der Zellstrukturen ist die Ursache der Zellschädigung. Dieses mechanische Phänomen kann zu einer Homogenisierung des Gewebes und infolgedessen zu einer Verringerung der Streuung führen43.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass Gefriertemperatur, Zeit und Methode der Gewebekonservierung für Experimente, die auf der Genauigkeit der optischen Reaktion des Gewebes beruhen, sorgfältig ausgewählt werden müssen, da der Gefriervorgang zu einer Variation der optischen Eigenschaften der Probe führen kann. Was die Bewertung der spektralen Gewebedämpfung und die Messung von µeff als Funktion der Wellenlänge betrifft, haben wir beobachtet, dass die Spektralbänder zwischen 800–900 nm und 1050–1100 nm die geringste Gewebedämpfung liefern (µeff im Bereich von 2,4– 2,5 bis 2,7 cm−1) im betrachteten optischen Bereich, ähnlich wie bei anderen Geweben, wie z. B. dem Gehirn26. Daher können Wellenlängen in diesen Bereichen für Anwendungen eingesetzt werden, die eine höhere Lichtdurchdringung im Pankreasgewebe erfordern, während Wellenlängen im Bereich von 600–760 nm oder in der Nähe des Wasserpeaks bei 980 nm durch eine höhere Gewebedämpfung gekennzeichnet sind (z. B. µeff = 4,14). cm−1 bei 980 nm). Die Ergebnisse stehen im Einklang mit der weit verbreiteten Verwendung spezifischer Wellenlängen wie: (1) 1064 nm, d. h. eine der am häufigsten verwendeten Wellenlängen für LA fokaler Malignome10,13, (2) 800–808 nm, häufig verwendete Laserwellenlängen Studien zu nanopartikelvermittelten photothermischen Therapien, die eine hohe Eindringtiefe erfordern44, (3) Wellenlängen von 975–980 nm, die für lasergestützte Thermotherapien verwendet werden45 und aufgrund der höheren Absorption typischerweise mit einer stärkeren Erwärmungskinetik in biologischen Medien verbunden sind46,47,48. Daher bietet die vorliegende Arbeit eine experimentelle Validierung der Nutzung dieser Wellenlängen auf Pankreasgewebe aus optischer Sicht und kann Hinweise auch auf andere nutzbare Wellenlängen für die am besten geeignete Wellenlängenauswahl gemäß der spezifischen therapeutischen Anwendung geben.

Die aktuelle Studie wird an Ex-vivo-Gewebeproben und, was noch wichtiger ist, an krankheitsfreiem Gewebe durchgeführt. Beide Merkmale stellen eine Einschränkung dieser Studie dar, die wir in kommenden Studien überwinden möchten. Ex-vivo-Gewebe könnte über längere Zeiträume an Feuchtigkeit und Blutgehalt verlieren49. Dies spiegelt sich in einer Verringerung des Absolutwerts des Absorptionskoeffizienten wider. Wir haben jedoch die optischen Eigenschaften der Bauchspeicheldrüse eine Stunde lang bei Raumtemperatur überwacht und es wurden keine signifikanten optischen Veränderungen des Gewebes gemessen. Wir haben beobachtet, dass sowohl die Absorptions- als auch die Streukoeffizienten bei 800, 900 und 1060 nm über die Testdauer ziemlich stabil sind. Diese Beweise deuten darauf hin, dass es im betrachteten Zeitraum zu keinem Gewebeabbau kam. Diese Ergebnisse gelten für die spezifischen Versuchsbedingungen und legen nahe, dass die Stabilität der optischen Eigenschaften in Zukunft über einen längeren Zeitraum überwacht werden sollte, um eine vollständige ex vivo-Charakterisierung des Langzeitabbaus von Hämoglobin ex vivo zu erhalten Proben. Umgekehrt wird das Organ bei In-vivo-Messungen kontinuierlich durchblutet und unter physiologischen Bedingungen gehalten. Dennoch kann der Oxygenierungsstatus von Hämoglobin in vivo abhängig von den physiologischen oder pathologischen Bedingungen von der Ex-vivo-Situation abweichen.

Ein weiterer offensichtlicher Nachteil der Studie könnte die hohe Heterogenität des untersuchten Gewebes sein. Um dies zu berücksichtigen, haben wir jedoch räumlich getrennte Messungen an verschiedenen Proben durchgeführt und keine größeren Abweichungen beobachtet, als ob die heterogene Struktur auf einer feineren Ebene die über cm3-Volumina gemittelten makroskopischen optischen Eigenschaften nicht beeinflussen würde. Schließlich weist die Probe im gesamten für diese Studie betrachteten Spektralbereich starke Absorptionseigenschaften auf. Dies gepaart mit der geringen Dicke der Probe (< 1,5 cm) macht es selbst mit hochpräziser (MC) Modellierung schwierig, die Photonenwanderung zu modellieren50. Die wesentliche Einschränkung liegt hier in der endlichen zeitlichen Reaktion des Detektionsinstruments, die bei geringen Dicken/hoher Absorption eine Herausforderung darstellt, was dazu führt, dass die zeitliche Verteilung der diffus durchgelassenen Photonen nahezu nicht von der Systemreaktion zu unterscheiden ist. Dennoch kann die Faltung des Modells mit der Systemantwort dabei helfen, selbst winzige Unterschiede in der zeitlichen Verbreiterung aufzulösen, wie das in Abb. 2 dargestellte Spektrum der glatten Streuung bestätigt, das die volle Fähigkeit des Systems zeigt, Absorption von Streubeiträgen zu trennen.

Erstens können Informationen über die optischen Eigenschaften es ermöglichen, das Bestrahlungsverfahren zu optimieren, indem die geeigneten Laserspezifikationen ausgewählt werden, z. B. die Laserwellenlänge, um die erforderliche Lichtdurchdringung und -absorption zu erzielen. Darüber hinaus sind die erzielten gewebespezifischen optischen Koeffizienten nützlich für die Implementierung präziser Vorhersagetools der Licht-Wärme-Umwandlung für die Behandlungsplanung21,22. Diese simulationsbasierten Modelle sind besonders vorteilhaft für die Abschätzung der Lichtausbreitung und Temperaturverteilung aufgrund des photothermischen Effekts. Eine genaue Modellierung kann daher Ärzte bei der Entwicklung neuer Behandlungsparadigmen und der Entwicklung von Verfahren unterstützen, die speziell auf das Pankreasgewebe zugeschnitten sind23. Dies ist auch von entscheidender Bedeutung, um die optimalen Verfahrenseinstellungen und die beste LA-Strategie mit dem Ziel zu bestimmen, das endgültige klinische Ergebnis zu verbessern.

Diese Arbeit präsentiert die optische Charakterisierung von ex vivo gesunder Schweinepankreas im Wellenlängenbereich 600–1100 nm unter Verwendung von TD-DOS. Die Absorption und die reduzierten Streukoeffizienten (d. h. µa und µs′) der Bauchspeicheldrüse wurden unter verschiedenen experimentellen Bedingungen bewertet, mit dem Ziel, ein robustes Laborprotokoll zu erstellen. Wir haben auch die optischen Eigenschaften von gefrorenen und aufgetauten Bauchspeicheldrüsenproben geschätzt, um die Auswirkung des Gefrierprozesses auf die optische Reaktion des Organs zu untersuchen. Die Verringerung der Streuung in gefrorenen Proben ist auf die Gewebehomogenisierung aufgrund der Zellschädigung durch Eisbildung zurückzuführen.

Schließlich ermöglichten uns die µa- und µs′-Spektren die Berechnung der Fluenzrate und des effektiven Transportkoeffizienten μeff für frische Bauchspeicheldrüse und die Identifizierung der Spektralbereiche, die mit den niedrigsten (800–900 nm und 1050–1100 nm) und höchsten (600–1100 nm) assoziierten Spektralbereichen identifiziert werden. 760 nm und nahe 980 nm) Gewebedämpfung, zusammen mit spektralen Merkmalen aufgrund von Gewebeeigenschaften.

Die in dieser Arbeit gesammelten Daten ermöglichen erstmals eine breitbandige Charakterisierung der Absorptions- und Reduzierungsstreuungseigenschaften von Pankreasgewebe in einem Spektralbereich, der für therapeutische Zwecke und biophotonische Anwendungen im Allgemeinen interessant ist. Die hier angegebenen µa- und µs′-Koeffizienten sind für verschiedene Zwecke nützlich, beispielsweise für die Implementierung von Lichttransportmodellen zur Vorhersage des Ergebnisses laserbasierter Therapien und für die Formulierung von Pankreas-nachahmenden Phantomen für den Einsatz in den Bereichen Diagnostik und Therapie. Zukünftige Untersuchungen sollten die Messung der optischen Eigenschaften der menschlichen Bauchspeicheldrüse unter gesunden und pathologischen Bedingungen in Betracht ziehen, um den Weg für patientenspezifische Anwendungen zu ebnen.

Der Aufbau des für dieses Experiment verwendeten Instruments ist in Abb. 5 dargestellt. Das System besteht hauptsächlich aus einem gepulsten Superkontinuumslaser, der über einen breiten Wellenlängenbereich (450–1750 nm) emittiert und mit einer Wiederholungsrate von 40 MHz betrieben wird. Dieses breitbandige gepulste Licht wird mithilfe eines Pellin-Broca-Prismas gestreut, das eine Wellenlängenauswahl durch Rotation ermöglicht. Die ausgewählte Wellenlänge wird dann in eine optische 50-µm-Kernfaser eingekoppelt, der eine Iris vorgeschaltet ist. Die Iris und der kleine Faserkern tragen dazu bei, die Bandbreite der ausgewählten Wellenlänge auf einen Durchschnittswert von 5 nm im interessierenden Wellenlängenbereich (600–1100 nm) zu begrenzen. Das Licht wird dann durch einen variablen Neutraldichtefilter (ND) entsprechend der Einzelphotonenzählstatistik entsprechend gedämpft und über eine 1-mm-Kernfaser in die Probe injiziert. Die Probe wird vorsichtig zwischen zwei PVC-Platten mit Öffnungen auf beiden Seiten eingeschlossen, in denen sich jeweils die Quelle und die Detektionsfasern befinden. Durch die Probe diffus durchgelassenes Licht wird am anderen Ende der Probe mithilfe der Detektorfaser (1 mm Kern, Stufenindex) gesammelt und auf ein benutzerdefiniertes Detektionsmodul fokussiert, das auf einem Silizium-Photomultiplier basiert (SiPM, S10362-11-050C, Hamamatsu, Japan) deckt den gesamten Bereich von 600–1100 nm mit angemessener Empfindlichkeit ab51. Das Signal vom Detektor wird dann an eine TCSPC-Karte (Time Corlated Single Photon Counting) weitergeleitet, die die Flugzeitverteilung (DTOF) der erkannten Photonen liefert. Weitere Informationen zur Instrumentierung finden Sie an anderer Stelle52. Das Gerät ist vollständig automatisiert und eine typische Messung im Bereich von 600–1100 nm in Schritten von 5 nm (100 Wellenlängen) dauert etwa 2 Minuten. Das TD-DOS-Instrument wurde gemäß den internationalen Protokollen zur Leistungsbewertung von Instrumenten mit diffuser Optik, nämlich den Protokollen BIP, MEDPHOT und NEUROPT53, gründlich validiert. Außerdem wurde eine gute Übereinstimmung bei der Ermittlung des tabellierten Absorptionsspektrums von Wasser in einem diffusiven wässrigen Phantom, dem 1 % Intralipid zugesetzt wurde, im Bereich von 600–1100 gezeigt.

(Links) Schematische Darstellung des breitbandigen diffusen optischen Spektrometers, das zur Messung der optischen Eigenschaften der Schweinepankreas ex vivo verwendet wird. Ein gepulster Breitband-Superkontinuum-Laserstrahl wird durch ein Pellin-Broca-Prisma spektral zerlegt und durch eine Iris gereinigt, bevor er in die Injektions-/Quellenfaser eintritt. Die zeitliche (ps) Verteilung der durch die Probe übertragenen dispergierten Photonen wird von einem SiPM-Detektor (Silicon Photomultiplier) erfasst und von einer TCSPC-Karte (Time Corlated Single Photon Counting) aufgelöst. (Rechts). (a) Bild von PVC-Platten, die zur Aufnahme der Quelle und der Detektionsfasern verwendet werden und zwischen denen die Probe sanft eingeschlossen wird. A, B und C geben die drei räumlich getrennten Orte an, die für die Messungen ausgewählt wurden; (b) Draufsicht auf die obere Platte vor der Injektion der Quellfaser; (c) Bild einer der frischen Schweinepankreasproben, positioniert auf der unteren Platte, die zum Halten der Detektionsfaser verwendet wird.

Die Standardanalysemethode zur Wiederherstellung der optischen Eigenschaften (µa und µ′s) aus den gemessenen DTOF-Kurven besteht darin, sie an eine analytische Lösung der Strahlungstransportgleichung unter der Diffusionsnäherung (DA)54 anzupassen. Bei dünnen Proben mit hoher Absorption (wie in dieser Studie mit einer Dicke < 15 mm) sind die im Rahmen der DA getroffenen Annahmen jedoch nicht erfüllt, was zu Ungenauigkeiten bei der Schätzung der optischen Eigenschaften und einer Kopplung zwischen ihnen führen könnte zwei Koeffizienten55. Um dieses Problem zu vermeiden, verwenden wir ein Modell, das auf der Anpassung der DTOF-Kurven an Monte-Carlo-Simulationen (MC) basiert. Die Methode ist gut etabliert und beinhaltet die Erstellung einer Bibliothek von MC-Simulationen mit verschiedenen reduzierten Streukoeffizienten bei Nullabsorption56. Der Effekt der Absorption wird dann durch Multiplikation des Faktors \(e^{{ - }{\mu_{a} vt}}\) in Übereinstimmung mit der Strahlungsübertragungsgleichung berücksichtigt. Die simulierte Kurve mit einem gegebenen Satz optischer Eigenschaften wird mit der Instrument Response Function (IRF) gefaltet und mithilfe eines Levenberg-Marquardt-Optimierungsalgorithmus iterativ an die experimentelle DTOF-Kurve angepasst, um die optischen Eigenschaften wiederherzustellen. Die IRF wird erfasst, indem die Quelle und die Detektorfaser mit einer dünnen Teflonschicht dazwischen einander zugewandt platziert werden. Die DTOF-Kurve wurde effektiv zur Wiederherstellung optischer Eigenschaften genutzt, indem ein Anpassungsbereich zwischen 80 % des Spitzenwerts an der ansteigenden Kante und 1 % an der hinteren Kante gewählt wurde. Die zum Anpassen eines einzelnen DTOF (ein Punkt im Spektrum) benötigte Zeit betrug weniger als 1 s.

Schweinebauchspeicheldrüsen von 8 gesunden Schweinen wurden unmittelbar nach der Tiertötung aus einem örtlichen Schlachthof entnommen. Die Organe wurden in einen versiegelten Beutel gelegt und für den Transport der Organe zum Labor wurde ein mit Eiswasser gekühlter Behälter verwendet, um sicherzustellen, dass es keinen direkten Kontakt mit Eis oder Wasser gab. Die Proben wurden vor den Messungen nicht mit einem Antikoagulans behandelt. Wie im Folgenden ausführlich beschrieben, wurden 3 Bauchspeicheldrüsen für die Probenkomprimierung, Probenrepositionierung und Stabilitätstests verwendet, während 5 Bauchspeicheldrüsen für die Messung der optischen Eigenschaften der frischen und gefroren-aufgetauten Organe verwendet wurden. Darüber hinaus wurden die räumlich getrennten Messungen, die für eine dieser Proben im frischen Zustand durchgeführt wurden, auch zur Beurteilung der Variation innerhalb der Probe verwendet. Insgesamt umfasste unsere zweifache Analyse die Beurteilung der Messbedingungen und die eigentliche Messung der optischen Eigenschaften der frischen und gefroren-aufgetauten Proben.

Das Verständnis des Einflusses verschiedener Messbedingungen auf die gewonnenen optischen Eigenschaften könnte von großem Interesse sein, da es ein detailliertes Bild der erwarteten Eigenschaften des in verschiedenen Szenarien verwendeten Gewebes liefert. Darüber hinaus ermöglicht es eine bessere Einschätzung von Faktoren, die die Gewebeeigenschaften beeinflussen. Zu diesem Zweck untersuchten wir die Variation der optischen Eigenschaften des Gewebes für die folgenden Fälle: räumlich getrennte Messungen an derselben Probe (d. h. Variation innerhalb der Probe), Kompressionstests, Neupositionierungsfehler und Stabilität der wiederhergestellten optischen Eigenschaften über mehrere hinweg längere Zeiträume.

Die Ex-vivo-Pankreasgewebe wurden nach ihrer Ankunft im Labor bis zum Beginn der Experimente im Kühlschrank bei 4 °C gelagert. Etwa 30 Minuten vor Beginn der Messungen wurde das Pankreasgewebe aus dem Kühlschrank genommen und bei Raumtemperatur aufbewahrt. Für die Untersuchung der Variation innerhalb der Probe wurden drei räumlich getrennte Orte für die Messung ausgewählt, nämlich die Positionen A, B und C (Abb. 6). Für den Kompressionstest wurde zunächst eine Probe mit einer Dicke von 1,2 cm so wie sie ist gemessen und dann zwischen den beiden PVC-Platten, die die Probe halten, gepresst, um gleichmäßige Dicken von 1,0 cm und 0,8 cm zu erreichen und für beide Fälle gemessen. Um die Variation der optischen Eigenschaftsspektren bei Neupositionierung zu testen, wurden Messungen dreimal an derselben Stelle an derselben Probe durchgeführt (Position B), aber zwischen jeder Messung wurde die Probe zwischen den PVC-Platten entfernt und leicht neu positioniert. Schließlich wurde die Stabilität der wiederhergestellten optischen Eigenschaften des Gewebes über längere Zeiträume untersucht (Daten für optische Eigenschaften bei 800, 900 und 1060 nm für einen Zeitraum von 1 Stunde gezeigt). Mit Ausnahme des Probenkompressionstests wurden die Proben immer im unkomprimierten Zustand gemessen. Insgesamt wurden zur Analyse der Einflussbedingungen 10 Messungen durchgeführt.

Schematische Darstellung des Versuchsprotokolls, das zur Beurteilung des Einflusses der Messbedingungen auf die gewonnenen optischen Eigenschaften und zur Abschätzung der optischen Eigenschaften der frischen und gefroren-aufgetauten Proben verwendet wird.

Für die frische Bauchspeicheldrüse wurden 5 verschiedene Proben von 5 verschiedenen Schweinen berücksichtigt und jeweils 3 räumlich getrennte Orte für die Messung ausgewählt. Alle Messungen der frischen Gewebeproben wurden innerhalb von 2 Tagen nach der Schlachtung durchgeführt. Zur Bewertung der optischen Eigenschaften von Pankreasgewebe während des Gefriervorgangs und zur Abschätzung des Einflusses der Lagerungsmethode auf die Gewebeeigenschaften wurden die fünf Organe unmittelbar nach den Messungen an frischem Gewebe in den Gefrierschrank gelegt und bei –20 °C gelagert 20 Std. Anschließend wurden die Gewebe in den Kühlschrank gestellt und 23 Stunden lang bei 4 °C aufbewahrt, um sie allmählich aufzutauen. Gemäß dem gleichen Protokoll, das auch für frische Gewebeproben verwendet wurde, wurde das aufgetaute Pankreasgewebe 30 Minuten vor den Messungen aus dem Kühlschrank genommen und bei Raumtemperatur aufbewahrt. Die Temperatur der Gewebeproben betrug zu Beginn der Messung ~ 20 °C (überwacht durch ein Thermoelement vom Typ K). Die Messungen wurden ohne jegliche Kompression der Proben durchgeführt (die durchschnittliche Probendicke lag zwischen 1,1 und 1,2 cm).

Die während der aktuellen Studie generierten Datensätze sind im Figshare-Repository unter folgendem Link verfügbar: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.19122221.

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Dieses Projekt wurde vom Europäischen Forschungsrat (ERC) im Rahmen des Forschungs- und Innovationsprogramms Horizon 2020 der Europäischen Union gefördert (Fördervereinbarung Nr. 759159). PL ist ein Marie-Curie-Stipendiat, der vom BITMAP-Projekt im Rahmen von H2020 finanziert wird (Nr. 675332).

Europäischer Forschungsrat im Rahmen des Forschungs- und Innovationsprogramms Horizont 2020 der Europäischen Union (GA 759159) und der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen H2020 (Grant Nr. 675332, BitMap, Innovative Training Networks).

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Pranav Lanka und Leonardo Bianchi.

Fakultät für Physik, Politecnico di Milano, 20133, Mailand, Italien

Pranav Lanka, Andrea Farina & Antonio Pifferi

Fakultät für Maschinenbau, Politecnico di Milano, 20156, Mailand, Italien

Leonardo Bianchi, Martina De Landro und Paola Saccomandi

Institut für Photonik und Nanotechnologien, Nationaler Forschungsrat, 20133, Mailand, Italien

Antonio Pifferi

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PL, LB und MDL waren an der Durchführung der Experimente, der Interpretation der Ergebnisse und der Erstellung des Manuskripts beteiligt. PL, AP und AF führten eine Datenanalyse durch. AP und PS trugen zur Konzeption und Gestaltung der Studie, zur Interpretation der Ergebnisse sowie zur Ausarbeitung und Überarbeitung des Papiers bei. Alle Autoren stimmten der eingereichten Version des Papiers zu.

Korrespondenz mit Paola Saccomandi.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Lanka, P., Bianchi, L., Farina, A. et al. Abschätzung der optischen Eigenschaften der Bauchspeicheldrüse von Schweinen im Wellenlängenbereich von 600–1100 nm für lichtbasierte Therapien. Sci Rep 12, 14300 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-18277-7

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Eingegangen: 28. Januar 2022

Angenommen: 09. August 2022

Veröffentlicht: 22. August 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-18277-7

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